<生殖医学新知> 探究非整倍体配子与胚胎生成之原因

于人类配子与胚胎中發生非整倍体(aneuploid)之原因非常複杂，以卵子而言，其于胚胎發育约10週时形成，之后随着初级卵母细胞 (primary oocytes) 的發育，于孕期约五个月时形成数百万的基础滤泡 (primordial follicles)，之后卵子生成 (oogenesis) 进入长时间的休止期，最初生成的初级卵母滤泡可于卵巢中存留将近50年，而随着年龄增加，初级卵母滤泡数目将明显减少，进入青春期女性约为~180,000个、25岁时约为~65,000个、35岁时减少至16,000个，进入停经期女性则仅剩~1,000个初级卵母滤泡。由此可知，年龄增加将明显减少卵巢中卵子数目，而相关文献發现除卵子存量降低外，年龄增加亦使非整倍体卵子数目显着增加。

年龄、环境贺尔蒙是让妇女卵子滤泡数减少的杀手
依上述可知，卵子可长年存留于卵巢中，而非整倍体卵子比率随年龄增加之原因，推测与姐妹染色体连结弱化有关，继而影响后续之减数分裂。此外，环境贺尔蒙亦有可能造成非整倍体卵子之生成，相关文献指出小鼠卵子暴露于二苯醇丙烷2,2-(4,4'-dihydroxydiphenyl) propane或双酚A (bisphenol A, BPA) 将导致染色体未分离而影响后续减数分裂。环境贺尔亦可能影响人类生殖系统，研究發现于试管婴儿(IVF)疗程中，若患者血液中BPA浓度过高时，其卵子数明显减少且降低体外發育效率，其他类似的环境贺尔蒙或致癌物亦可能造成相似之结果。

精子虽受年龄老化与环境恶化的影响，但不若女性甚巨
以精子而言，其生成作用有别于卵子，精原母细胞于生精小管 (seminiferous tubules) 中持续地进行生精作用 (spermatogenesis)，完成减数分裂製造成熟精子，一般而言生精作用需要64¬–80天来完成减数分裂，而文献亦發现年龄对于非整倍体精子比率并不像对卵子有如此明显的影响，唯成熟精子出现两条性染色体之比率可能随年龄提高而增加，但研究發现精子中过早發生姐妹染色体分离造成非整倍体之机率并不高。近年来虽然年龄对于精子非整倍体之影响并没有绝对定论，但的确發现特定染染色体较易出现异常，如染色体1、9、18、21、X 与 Y。即便如此，于卵子捐赠疗程中發现，男性年龄对于正常受精胚胎之整倍体比率并无显着影响，可能原因推测除精子持续的生成作用汰换非整倍体细胞外，文献指出不良精子性状与特徵可能与非整倍体有关，而异常精子可完成正常受精程序之机率相对较低，故于正常受精胚胎中非整倍体形成较不受精子因素之影响。而环境贺尔蒙 (如BPA与塑化剂) 或致癌因子(如除虫菊精) 等亦被证实可能与非整倍体精子形成有关。

高龄妇女之胚胎容易出现非整倍体，导致活产率降低
以胚胎而言，非整倍体多数来自异常之配子，但亦有可能由整倍体受精卵于發育时發生有丝分裂异常所造成，如合子(zygote) 生成后即發生染色体未分离或分裂后期延迟，导致子代细胞中出现整倍体与非整倍体细胞系谱，即所谓之镶嵌体 (mosaic) 胚胎。有丝分裂异常發生时间愈早，胚胎中非整倍体细胞比例越高，之后若镶嵌型胚胎中仅非整倍体细胞持续进行增殖，则可能随着后续發育形成非整倍体胚胎。此外，受精后胚胎非整倍体细胞生成亦可能受体外培养条件所影响，如不适当的培养液pH值或渗透压、培养温度、培养箱之氧气浓度与气体纯度、培养液、油或载体含毒性物质浓度、空气中的有害挥發性有机物 (volatile organic compounds) 等，均可能影响有丝分裂正常的發生。
 
▲本院的基因遗传诊断实验室是全台第一个，也是目前唯一荣获TAF认证的医疗级实验室

▲茂盛医院购有胚胎乾式与湿式二种培养箱，可谓六星级的实验室环境

在瞭解上述造成胚胎非整倍体之机转后，可知在试管婴儿技术中，诱导体内卵子成熟为形成整倍体胚胎之重要因素。因此，对不孕症患者而言，寻找有经验之不孕症医师或医疗院所，依个人生理条件进行谘询，并以医师的建议详细检查夫妻双方不孕原因，之后依个人生理状态、确实配合卵巢刺激疗程以获取具最佳潜能之胚胎，为迈向成功怀孕至为重要的一步。此外，目前对于非整倍体胚胎的着床前基因筛检技术日益精进，而挑选具备卓越检验能力之生殖中心，于移植前筛检胚胎染色体状态，挑选最适胚胎进行移植亦为成功怀孕的关键。

茂盛医院「基因遗传诊断实验室」
全国唯一通过医疗级TAF核可，再创生殖医学奇蹟




临床上發现「镶嵌型」囊胚的机率约为25%，台湾多数生殖中心会将之抛弃。然而茂盛医院运用「第4代AI人工智慧试管技术」能将其顺利孕育正常胎儿，李茂盛院长强调：「很多生殖医学中心不敢植入「镶嵌型」囊胚，是因为他们对其认识不多，怕孕妇生出畸形儿！但本院拥有3~4年丰富临床经验及学术基础，尤其「基因遗传诊断实验室」检测染色体套数的技术顶尖，更是全国唯一通过TAF核可的ISO 15189的医学实验室认证，属「医疗级」的实验室，可精准判别囊胚染色体的「镶嵌型」程度，这与台湾多数生殖中心将囊胚送至「检验级」医检所的作法，高下立判！」至今，茂盛医院植入超过200例的「镶嵌型」囊胚，100%都發育为正常健康的胎儿！李茂盛院长鼓励卵少质差的高龄妇女，若检测出「镶嵌型」囊胚，可以考虑植入，不必因害怕而放弃了当妈妈的难得机会！



陈建宏 博士
⋙学经历：
合格胚胎培养师
前财团法人农业科技研究院 研究员
前美国马里兰大学兰诺生物科技公司 副研究员
台湾大学生物科技所博士

⋙专长：
胚胎与干细胞研究
临床胚胎显微操作技术